Tratamentos e curas de Alzheimer: uma trilha frustrante de falhas

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Muita coisa depende da droga experimental da Biogen. Se aprovado, “seria o primeiro medicamento modificador da doença”, diz George Vradenburg, presidente e co-fundador do grupo de defesa UsAgainstAlzheimer. A última vez que um medicamento foi aprovado especificamente para a doença de Alzheimer foi em 2003 e, desde então, o pipeline de medicamentos contra a doença de Alzheimer cuspiu muitos insucessos.

Mais de 200 leads promissores caíram apenas na última década. Há uma busca contínua por medicamentos para o mal de Alzheimer desde os anos 90, mas “o longo e curto é que não foi bem-sucedido”, diz Lon Schneider, pesquisador de Alzheimer da Escola de Medicina Keck da Universidade do Sul da Califórnia.

Essas falhas não são por falta de tentativa. Em vez disso, eles são evidências de que a doença e suas causas são muito mais complexas do que os pesquisadores primeiro perceberam. “Estávamos cegos para isso [complexity]. As coisas pareciam mais simples do que realmente são ”, diz Richard Hodes, diretor do Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA).

Demência, confusão e alterações de personalidade são sintomas característicos da doença de Alzheimer, mas a doença só pode ser diagnosticada definitivamente examinando o cérebro em uma autópsia. O cérebro das pessoas com Alzheimer mostra uma perda de células nervosas e as conexões entre elas, além de placas e emaranhados de proteínas denominados beta amilóide e tau.

Até relativamente recentemente, a busca por um medicamento estava amplamente centrada na ideia de que o Alzheimer se desenvolve e progride em um padrão específico. Placas tóxicas de beta amilóide se agrupam entre neurônios no cérebro. À medida que elas se acumulam, elas são acompanhadas por um acúmulo de massas emaranhadas de tau dentro dos neurônios. Essas alterações são acompanhadas de inflamação e morte celular no cérebro. Muitos candidatos a medicamentos têm como objetivo limpar ou desarmar a beta amilóide, sob a lógica de que a eliminação de placas amilóides interromperia ou reverteria o processo e, portanto, o próprio Alzheimer.

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O medicamento da Biogen é apenas um dos muitos projetados para eliminar o beta amilóide e, portanto, quando seus testes foram interrompidos na primavera passada, inicialmente pareceu outro repúdio à “hipótese amilóide”.

Mas o interesse foi reavivado quando a Biogen anunciou em outubro que havia reanalisado os dados dos dois ensaios clínicos interrompidos do aducanumab e descobriu que os pacientes que receberam as doses mais altas da droga pareciam experimentar menos declínio cognitivo do que o grupo placebo em um dos ensaios. Se o aducanumab realmente funcionar, seria um triunfo para a abordagem amilóide.

“Os resultados da Biogen são os mais empolgantes que já vimos há algum tempo”, diz Howard Fillit, diretor executivo e diretor de ciências da Drug Discovery Foundation de Alzheimer.

Outros no campo permanecem céticos, no entanto.

Os benefícios foram encontrados em apenas um dos dois ensaios, e a análise da empresa quebrou “todas as regras, na verdade, sobre como você analisa e os relata”, disse Robert Howard, pesquisador do University College London Alzheimer, à revista Science.

Em um comentário publicado na Lancet Neurology, Schneider argumenta que os métodos da Biogen para analisar os dados do estudo significam que “os efeitos do tratamento provavelmente são exagerados”.

A busca pelos tratamentos da doença de Alzheimer está repleta de medicamentos amilóides fracassados, e o amilóide começou a parecer um alvo imperfeito. Por um lado, cerca de 40% das pessoas na faixa dos 70 anos têm placas amilóides, mas sem demência, diz Schneider. Ao mesmo tempo, algumas pessoas com demência não desenvolveram placas amilóides.

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Em vez de ser um impulsionador do processo da doença de Alzheimer, o amilóide pode representar suas consequências.

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“As placas amilóides podem realmente ser sinais do cérebro fazendo seu trabalho quando está sujeito a lesões ou inflamação”, diz Schneider. E se for esse o caso, isso significaria que as tentativas de tratar a doença de Alzheimer com a limpeza de amilóide são inúteis.

“Eu comparo placas amilóides com lápides”, diz Schneider. Você pode entrar em um cemitério e remover lápides, mas isso não tornará as pessoas enterradas ali menos mortas.

A hipótese amilóide dominou a busca por um remédio para a doença de Alzheimer por um longo tempo, mas uma maneira diferente de pensar sobre a doença de Alzheimer está chegando à vanguarda, diz Vradenburg. A nova abordagem diz que a razão pela qual as abordagens que usamos para procurar os medicamentos da doença de Alzheimer falharam é que não existe uma maneira única de a doença se desenvolver e progredir. Em vez disso, agora parece que pode haver muitos contribuintes e caminhos diferentes para a doença. E, nesse caso, diz Vradenburg, precisamos tratar a doença de uma maneira mais individualizada.

Em vez de usar um único medicamento para a doença de Alzheimer, podemos precisar de vários tratamentos direcionados a cada uma das diferentes maneiras pelas quais ele pode se desenvolver e se manifestar. O pipeline de medicamentos se tornou mais diversificado, com ensaios clínicos analisando outros alvos, como inflamação, sistema imunológico e processos metabólicos que podem estar envolvidos na doença de Alzheimer, diz Heather Snyder, vice-presidente de relações médicas e científicas da Associação de Alzheimer.

A expectativa de que encontraremos uma droga comum parece estar desaparecendo.

“Estamos descascando a cebola – perguntando: ‘Como podemos pensar em terapias combinadas?'”, Diz Snyder.

Em 2014, os medicamentos direcionados à beta amilóide compunham a maior parte dos projetos financiados pela NIA. Mas em 2018, a inflamação assumiu o alvo mais comum das terapias experimentais com medicamentos. A inflamação é uma característica do envelhecimento, e também parece ter um papel na doença de Alzheimer.

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O financiamento para a doença aumentou dramaticamente na última década. O apoio da NIA aumentou mais de quatro vezes entre 2013 e 2019. Em 2020, o financiamento federal para a pesquisa da doença de Alzheimer subiu para US $ 2,8 bilhões. Esse fluxo de dinheiro está ajudando a recrutar novos cientistas para o campo, diz Hodes, observando que o campo passou por uma “mudança de direção” em direção a mais colaboração e compartilhamento de dados.

Embora a pesquisa ainda não tenha produzido uma droga, ela avançou no entendimento da doença de maneiras importantes que ainda podem levar a tratamentos eficazes.

Por enquanto, algumas das abordagens mais promissoras para lidar com a doença de Alzheimer não são farmacêuticas. A NIA está patrocinando 86 estudos de intervenções não medicamentosas que podem ajudar, incluindo exercícios, dieta, treinamento cognitivo e sono. O estudo US Pointer é um ensaio clínico de dois anos que examina se as intervenções no estilo de vida podem proteger os idosos de comprometimento cognitivo e demência.

Snyder diz que o estudo se baseia em um estudo semelhante realizado na Finlândia e publicado em 2015, que constatou que um programa de atividade física, simulação cognitiva, dieta mediterrânea e controle de fatores de risco para doenças cardíacas oferece alguma proteção contra o declínio cognitivo. Os participantes estavam em risco de demência, mas nenhum tinha. Após dois anos, o risco de apresentar declínio cognitivo foi 30% maior no grupo controle do que no grupo designado para as intervenções no estilo de vida.

Todo mundo quer uma cura, mas por enquanto podemos ter que nos contentar com os benefícios que advêm dos hábitos saudáveis ​​que já sabemos que devemos adotar.

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