Tratamento com coronavírus: pesquisa caótica por drogas carece de estratégia centralizada

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O desenvolvimento de tratamentos eficazes para a covid-19, a doença que o vírus causa, seria um dos marcos mais significativos no retorno dos Estados Unidos à normalidade. Mas o grande esforço é desorganizado e disperso, prejudicando suas perspectivas de sucesso, de acordo com vários pesquisadores e especialistas em saúde. Pesquisadores que trabalham 24 horas por dia descrevem a falta de uma estratégia nacional centralizada, sobreposição de esforços, uma série de ensaios em pequena escala que não levarão a respostas definitivas e não há padrões para priorizar esforços, quais dados coletar ou compartilhar para obter respostas mais rapidamente.

“É uma cacofonia – não é uma orquestra. Não há condutor ”, disse Derek Angus, presidente do departamento de medicina intensiva da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh, que lidera um estudo secreto de 19 que testará várias terapias. “Meu coração dói pelo caos completo na resposta.”

O estabelecimento de pesquisa biomédica global pode ser um dos ativos mais poderosos na campanha contra o novo vírus, com especialistas em todo o mundo – e especialmente a força científica e médica dos Estados Unidos – em raro alinhamento em seu foco em um único inimigo. Alguns grandes testes projetados para serem definitivos foram lançados. Porém, com mais de 500 ensaios clínicos em humanos em todo o mundo, a falta de coordenação coloca o mundo em risco de acabar com uma série de estudos inconclusivos e conflitantes e com pouca ideia de quais intervenções funcionam para a próxima onda de doenças.

Francis Collins, diretor do National Institutes of Health, a maior agência de pesquisa biomédica do país, reconheceu as frustrações dos pesquisadores, mas disse em entrevista na quarta-feira que está trabalhando nos bastidores para lançar uma parceria público-privada sem precedentes para resolver os problemas. Ele disse que a estrutura envolve grandes empresas farmacêuticas, como Pfizer e Johnson & Johnson, agências governamentais nacionais e internacionais, incluindo a Agência Europeia de Medicamentos, e centros de pesquisa acadêmica.

Collins disse que as discussões de um mês foram mantidas em sigilo para garantir a adesão a uma abordagem que provavelmente requer sacrifícios de reconhecimento pessoal, crédito científico e lucro – uma decisão centralizada, por exemplo, de não prosseguir com os testes do medicamento de uma empresa para mover-se mais rápido do que um concorrente.

“Acho que temos a influência necessária para guiar todo esse ecossistema complicado”, disse ele. “Quando você olha algumas coisas que estão acontecendo esporadicamente, é improvável que aprendamos o que precisamos com esses pequenos ensaios desconectados. O ponto principal é substituí-lo por uma abordagem coerente e baseada em evidências. … quero saber o que funciona e quero que seja respondida até junho ou julho. ”

Funcionários da agência disseram que mais detalhes serão divulgados nos próximos dias.

Anthony S. Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), disse em um e-mail terça-feira que a parceria liderada por Collins é o “equivalente funcional de uma Estratégia Nacional”.

Enquanto Collins trabalhava no desenvolvimento dessa estratégia, hospitais, empresas farmacêuticas, laboratórios do governo e médicos individuais estavam inundando o sistema com propostas de medicamentos e outras intervenções para testar o vírus – uma manifestação que revela como a empresa de pesquisa permanece em silos e fragmentada. Por exemplo, existem 26 estudos norte-americanos separados listados para o medicamento anti-malária hidroxicloroquina, todos com desenhos diferentes. Alguns usam o medicamento como preventivo, outros como tratamento. Alguns o usam sozinhos, outros com outros medicamentos ou vitaminas e outros não têm grupo de comparação para saber se o medicamento foi responsável pelo resultado. Isso tornará mais difícil concluir se, ou em que circunstâncias, o medicamento pode funcionar.

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Collins disse que um grupo de trabalho está lidando com esse problema analisando cerca de 100 possíveis tratamentos covid-19 para decidir quais são os seis a oito medicamentos mais promissores para avançar em ensaios de larga escala. Esses serão implantados em grandes redes de ensaios clínicos.

O novo esforço federal é motivado em parte pelo que aconteceu na China. Clifford Lane, vice-diretor de pesquisa clínica e projetos especiais do NIAID, viajou para a origem do surto em fevereiro, como parte de uma delegação internacional para ajudar o mundo a aprender com a experiência chinesa. Ele ficou preocupado com a falta de um plano estratégico para priorizar e acelerar os tratamentos mais promissores, levando a um mosaico de descobertas inconclusivas.

“Precisamos ter uma estratégia maior do que todas as universidades, institutos e – para ser franco – todos os países” trabalhando em seus próprios esforços de pesquisa, disse Lane em entrevista.

No centro do problema está a questão básica de saber se um medicamento realmente funciona. Normalmente, drogas e intervenções médicas são testadas primeiro em pequenos ensaios clínicos que estabelecem segurança antes que os mais promissores sejam canalizados para ensaios maiores, em um processo iterativo e de anos. Esses ensaios, que normalmente designam aleatoriamente os pacientes para receber um medicamento ou um placebo, provam que medicamentos, vacinas e procedimentos médicos são eficazes e seguros. Mas com a urgência da ameaça do coronavírus, os prazos foram reduzidos, os médicos estão fazendo experimentos descontrolados ao administrar cuidados regulares, e o modelo típico de pesquisa é muito lento.

Priorizando a pesquisa

David Boulware, médico de doenças infecciosas e cientista da Universidade de Minnesota, recebeu pelo menos 50 e-mails de empresas e pesquisadores com os tratamentos que desejam testar. A urgência de encontrar algo – qualquer coisa – para pacientes que não têm nada além de cuidados de suporte levou os pesquisadores a tirar tudo da prateleira: uma mistura de medicamentos existentes que mostram promessas, tratamentos com células-tronco e compostos novos projetados especificamente contra a covid-19.

A energia é notável, mas precisa ser canalizada. Os ensaios clínicos, sejam de um medicamento para o HIV ou de um medicamento novo, competem por muitos dos mesmos pacientes. Se houver muitos ensaios em um hospital, nenhum deles poderá registrar pacientes suficientes para obter resultados claros. Se houver muitos pequenos ensaios semelhantes sendo executados em paralelo, seus resultados individualmente poderão ser inconclusivos e os dados poderão ter tantas diferenças que talvez não possam ser agrupados.

“Há todo tipo de pessoas querendo tentar qualquer coisa, porque as pessoas estão desesperadas”, disse Boulware.

Ele e outras pessoas que desconheciam os planos de Collins argumentam que a liderança nacional – seja orientação sobre como priorizar ensaios, um órgão central coordenando esforços ou um mecanismo para bancar o jogo entre instituições que trabalham com idéias semelhantes – poderia ajudar a canalizar o desejo científico onipresente de fazer um impacto maior e mais rápido.

Alguns esforços de larga escala já estão em andamento: A Organização Mundial da Saúde organizou um teste maciço em 90 países, de quatro terapias promissoras. Os Institutos Nacionais de Saúde estão realizando um teste do medicamento antiviral remdesivir em mais de 50 instituições e, na semana passada, lançaram um grande estudo para um medicamento antimalárico. Um esforço de US $ 50 milhões no Duke Clinical Research Institute testará a hidroxicloroquina em 15.000 profissionais de saúde e criará um registro que pode ser utilizado para acelerar futuros ensaios, como para uma vacina.

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“As pessoas não devem ser fatalistas de que teremos uma escassez de evidências de coisas que fornecem benefícios”, disse Collins. “Espero que tenhamos de três a quatro [treatments] no verão. “

Mas, como o esforço federal avançou em grande parte em segredo, instituições individuais se esforçaram para criar comitês de especialistas que avaliam quais ensaios fazem sentido para avançar. Na Universidade da Pensilvânia, um comitê de semanas atribui pontuações prioritárias a ensaios com base em critérios como se eles competirão com os esforços existentes e como devem inscrever todos os pacientes necessários para obter um resultado. Uma força-tarefa da Universidade Duke faz uma revisão semelhante.

“Há muita coisa borbulhando. Parece uma coisa sensata a fazer seria alinhar todos em torno dos mesmos ensaios, não um ensaio para cada contexto e não ter cada instituição fazer suas próprias coisas e no final do dia todo mundo fez um pequeno ensaio … e nós não sei o que fazer com isso ”, disse Steven Joffe, bioeticista da Universidade da Pensilvânia. “Vamos chegar a uma resposta.”

Muitos ensaios propostos se sobrepõem – usando o mesmo medicamento, como o tratamento antimalária hidroxicloroquina, que foi elogiado pelo presidente Trump, seu advogado pessoal Rudolph W. Giuliani e a conservadora Laura Ingraham.

Boulware está na metade de um desses ensaios com hidroxicloroquina, que examina se o medicamento é eficaz na prevenção da doença ou no tratamento de pessoas com casos leves. As pessoas que participam receberão o medicamento ou uma vitamina pelo correio.

Ele disse que está motivado por sua experiência trabalhando no Ebola, quando, quando um julgamento bem planejado estava em andamento, o surto estava acabando. Ele avançou com seu julgamento com hidroxicloroquina semanas antes de ouvir – na última sexta-feira – os Institutos Nacionais de Saúde se recusaram a financiá-lo. Ele encontrou colaboradores internacionais por meio do acaso e da mídia social quando alguns pesquisadores canadenses enviaram um e-mail para perguntar se ele compartilharia seu projeto de teste com eles. Ele acabou conectando os canadenses e agora está trabalhando para superar os complexos requisitos legais para compartilhar dados.

Mas agora, seu julgamento está potencialmente competindo com vários outros que também testam a hidroxicloroquina em todo o país – e as inscrições diminuíram nos últimos dias.

Riscos de evidências inconclusivas na era da mídia social

Pequenos ensaios e até mesmo relatos de tratamentos que parecem ter funcionado em pequenos grupos de pacientes já estão sendo compartilhados, semeando esperança e confusão sobre as evidências.

Um estudo publicado sexta-feira no New England Journal of Medicine relatou 53 pessoas que tomaram remdesivir, uma droga falida do Ebola que Trump elogiou e muitas famílias tentaram acessar fora dos testes. Os resultados foram impossíveis de interpretar, no entanto, uma vez que alguns desses pacientes podem ter melhorado por conta própria e não houve grupo de comparação de pacientes que não receberam o medicamento. A hidroxicloroquina, o medicamento antimalárico barato e prontamente disponível, também já foi amplamente utilizado em pacientes, apesar de apenas evidências sugestivas de que poderia funcionar.

À medida que mais estudos de pequena escala são projetados, os riscos de resultados inconclusivos, mas sugestivos, se multiplicam – e paradoxalmente, eles podem tornar mais difícil a realização de ensaios clínicos bem projetados que cheguem à conclusão de se um tratamento funciona. Ensaios clínicos bem projetados exigem que os pacientes estejam dispostos a serem aleatoriamente designados para receber o tratamento – ou um placebo.

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Emma Meagher, diretora de pesquisa clínica da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, disse que o estudo de sua instituição sobre o remédio contra malária em pacientes gravemente enfermos não tem um grupo de comparação que recebe um placebo porque a mídia em torno do medicamento o tornou o padrão cuidados, apesar da falta de evidências. Toda reunião, ela disse, começa com uma discussão sobre como impedir que a próxima terapia experimental se torne como hidroxicloroquina.

De certa forma, projetar pesquisas quando os médicos têm um imperativo de oferecer a seus pacientes o melhor atendimento possível é uma situação inerentemente complicada. Fora dos hospitais de pesquisa de primeira linha, os pacientes podem não ter acesso aos estudos; portanto, os clínicos podem ter pouca opção, a não ser administrar medicamentos no valor de um experimento não controlado. A Sociedade de Doenças Infecciosas da América divulgou diretrizes na semana passada que os médicos deveriam administrar medicamentos experimentais apenas em ensaios, mas a rede de segurança e os hospitais rurais são menos propensos a ter acesso a esses medicamentos.

“Nós realmente queremos ter [some] pessoas tentando coisas diferentes e o restante de vocês senta e espera? ” perguntou Benjamin Linas, médico de doenças infecciosas que trabalha na supervisão de protocolos de ensaios clínicos no Boston Medical Center.

Tempo perdido

Muitos pesquisadores disseram estar esperançosos de que uma estratégia nacional ajude a unificar e acelerar a busca, mas lamentam o tempo já perdido. Os Estados Unidos não tinham uma rede de ensaios clínicos pandêmicos pronta para ser ativada, mas as redes de ensaios clínicos existentes, como as usadas para testar tratamentos contra o HIV, estão agora sendo reajustadas. Collins disse que nunca viu a pesquisa avançar mais rápido, mas em uma pandemia que ainda pode parecer lenta.

“Temos redes imperfeitas. Quero dizer, existem alguns por aí, mas eles nunca foram testados dessa maneira ”, disse Adrian Hernandez, vice-reitor de pesquisas clínicas da Duke University School of Medicine. “Ter uma infraestrutura comum que possa realizar testes de ciclo rápido – isso seria benéfico.”

Collins disse que começou a fazer parceria com empresas privadas, instituições de pesquisa e outras agências em meados de março. Se ele tivesse começado mais cedo, disse ele, a urgência da situação talvez não estivesse clara para os grupos que ele precisava convencer a trabalhar juntos. Ele discorda da perda de tempo significativo e observou que os esforços foram capazes de pegar carona em uma estrutura existente para buscar drogas com a colaboração da indústria chamada Parceria de Aceleração de Medicamentos.

As parcerias que antes levavam um ano e meio para serem construídas foram realizadas em uma semana, disse ele.

“Eu acho que é um recorde mundial para qualquer coisa desse tipo. Pode ter sido difícil obter um acordo unânime completo com o que é claramente sem precedentes – por uma vontade de abrir mão do controle ”, disse Collins.

Como em outras áreas do planejamento de pandemia, muitos esperam que os Estados Unidos aprendam com esta lição, que precisa de um plano de preparação não apenas para alocar suprimentos essenciais e ampliar os testes, mas também para planejar pesquisas.

“O problema é que precisamos lembrar de investir na preparação, quando não somos afetados por uma pandemia ou epidemia”, disse Barbara Bierer, diretora de fundações regulatórias, ética e programa de leis da Harvard Clinical and Translational Science. Centro. “E é difícil redirecionar ou comprometer recursos para algo que não parece imediato no horizonte”.

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