Médicos dizem que uma ‘tempestade de citocinas’ pode ser o motivo pelo qual alguns pacientes com COVID-19 colidem: tiros

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Os profissionais de saúde prestam assistência a um paciente COVID-19 na Espanha. Algumas evidências da Europa e da China sugerem que uma resposta imune excessivamente zelosa pode estar contribuindo para a doença grave em alguns pacientes.

Felipe Dana / AP


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Os profissionais de saúde prestam assistência a um paciente COVID-19 na Espanha. Algumas evidências da Europa e da China sugerem que uma resposta imune excessivamente zelosa pode estar contribuindo para a doença grave em alguns pacientes.

Felipe Dana / AP

Atualizado às 10h ET

É um padrão estranho e trágico em alguns casos de COVID-19: o paciente luta pela primeira semana de doença e talvez até comece a se sentir um pouco melhor.

Então de repente eles batem.

“Vimos alguns pacientes piorarem rapidamente”, diz o Dr. Pavan Bhatraju, professor assistente da Universidade de Washington que trabalha na unidade de terapia intensiva do Harborview Medical Center, em Seattle. “Eles inicialmente exigiam apenas um pouco de oxigênio. Em 24 horas, eles estão em um ventilador”.

Um estudo recente de Bhatraju e outros descobriu que os pulmões dos pacientes pareciam deteriorar-se rapidamente. O acidente geralmente ocorre sete dias após a doença e pode ocorrer em jovens vítimas saudáveis ​​do COVID-19.

Agora, médicos e pesquisadores estão cada vez mais convencidos de que, pelo menos em alguns casos, a causa é o próprio sistema imunológico do corpo que reage exageradamente ao vírus. O problema, conhecido amplamente como “tempestade de citocinas”, pode acontecer quando o sistema imunológico desencadeia uma resposta descontrolada que causa mais danos às suas próprias células do que ao invasor que está tentando combater.

As citocinas são uma grande variedade de pequenas moléculas no corpo que são liberadas por certas células para ajudar a coordenar a batalha contra a infecção.

Embora existam dados limitados sobre como a liberação de muitas dessas moléculas (a tempestade de citocinas) afeta os pacientes com COVID-19, alguns médicos já estão tratando pessoas que têm a doença com poderosos anti-inflamatórios para tentar retardar ou interromper o processo. Anedoticamente, eles dizem que a abordagem parece estar ajudando.

“O impacto foi dramático”, diz o Dr. Daniel Griffin, chefe de doenças infecciosas do ProHEALTH Care Associates, um grupo de médicos que atende a área da cidade de Nova York. Os seis primeiros pacientes que ele tratou parecem estar melhorando, pelo menos por enquanto, diz ele. “Ontem foi um bom dia.”

Mas outros pesquisadores alertam que os tratamentos não testados trazem riscos significativos. Suprimir o sistema imunológico do corpo no momento exato em que está tentando combater o coronavírus mortal pode ter todo tipo de consequências indesejadas, adverte o Dr. Tobias Hohl, chefe de doenças infecciosas do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York. “A infecção pode piorar”, diz Hohl.

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No entanto, Hohl e outros acreditam que o controle de tempestades de citocinas será uma maneira crítica de ajudar pelo menos alguns dos pacientes mais doentes com COVID-19. E os ensaios clínicos já em andamento em Nova York e em outros lugares poderão em breve fornecer dados sobre como os medicamentos existentes devem ser usados.

“Acho que em um mês ou dois seremos capazes de ajudar pacientes com COVID-19, que morrem devido a tempestades de citocinas, e potencialmente reduzir a taxa de mortalidade”, diz o Dr. Randy Cron, imunologista da Universidade. do Alabama em Birmingham.

Dano colateral

O sistema imunológico do corpo é, no momento, a arma mais eficaz que as pessoas têm contra o COVID-19. A maioria dos pacientes pode curar-se da doença simplesmente descansando em casa – permitindo que um pequeno exército de suas próprias células ataque a infecção. Essas células dificultam a replicação do vírus e ajudam a desenvolver anticorpos que impedem a infecção de novas células. Esses anticorpos provavelmente também ajudam a fornecer alguma proteção contra a reinfecção pelo vírus COVID-19 mais adiante.

Mas o exército do sistema imunológico também pode causar danos colaterais, explica Jessica Hamerman, imunologista do Instituto de Pesquisa Benaroya, em Seattle. Quando as células imunológicas tentam combater uma infecção, “elas produzem muitas moléculas tóxicas, e essas moléculas tóxicas podem causar muitos danos aos tecidos”. Os resultados são familiares a muitas pessoas que tiveram gripe: dores, febre e inflamação são na verdade sintomas do ataque do sistema imunológico, não do vírus influenza em si.

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Tempestades de citocinas ocorrem quando o sistema imunológico fica paralisado, tentando combater uma doença, diz Hamerman. As moléculas de citocinas convocam várias células imunológicas para invadir e atacar uma infecção. Normalmente, eles ligam apenas brevemente e depois desligam quando a ajuda chega. Mas quando ocorre uma tempestade, eles continuam enviando o alarme por muito tempo depois que é necessário.

“Pense nisso como quando o alarme de fumaça nunca dispara – você continuará chamando os bombeiros repetidamente e terá muitos por lá”, diz Hamerman.

As tempestades de citocinas podem ser provocadas por várias doenças: algumas são causadas por uma condição genética conhecida como HLH primária. As infecções bacterianas, como as que levam à sepse, às vezes também podem desencadear uma tempestade. E o vírus que causou a pandemia de gripe de 1918 acredita-se que tenha causado tempestades mortais de citocinas em muitos dos caso contrário, vítimas jovens e saudáveis.

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Exatamente por que ou como o COVID-19 faria o mesmo permanece incerto. Porém, dados da China e da Europa sugerem que os pacientes apresentam níveis elevados de citocinas e outras moléculas imunológicas associadas a essas tempestades. É possível que a tempestade de citocinas esteja sendo desencadeada porque o vírus continua a se replicar, apesar da resposta imune, diz Marion Pepper, imunologista da Universidade de Washington.

Mas também é possível que o sistema imunológico esteja fora de controle e continuando a pedir ajuda após a infecção ter morrido. “Não sei se eles sabem se é um ou outro”, diz Pepper.

Independentemente disso, diz Hamerman, a teoria da tempestade poderia explicar o acidente da segunda semana.

“Pode ser que você precise esperar até que, na verdade, haja uma resposta imune suficiente que possa conduzir essa tempestade de citocinas”, diz ela. Algumas das células imunológicas mais poderosas do corpo, conhecidas como células T, levam cerca de uma semana para se acumularem no corpo. Assim, os pacientes podem começar a melhorar e depois piorar rapidamente à medida que as células continuam a proliferar além do ponto em que são úteis.

Possíveis tratamentos

Já existem medicamentos que podem ajudar a reduzir essas tempestades, diz Hohl. Muitos são usados ​​para combater doenças como a artrite reumatóide, onde o corpo ataca acidentalmente suas próprias células. Os medicamentos podem bloquear citocinas específicas – desligando efetivamente o detector de fumaça – ou podem enfraquecer mais amplamente a resposta imune.

Uma classe de drogas, em particular, mostra alguma evidência anedótica de ajuda. Conhecidos como inibidores da interleucina-6, ou inibidores da IL-6, eles bloqueiam uma citocina específica associada à inflamação. Relatos de casos na França e na China parecem mostrar que os pacientes são ajudados pelas drogas, e Griffin diz que está vendo uma promessa semelhante no terreno na região de Nova York, onde está tratando pacientes com esteróides e inibidores da IL-6.

“Parece que eles recebem a interleucina-6 [drug] No momento em que essa tempestade de citocinas está aumentando, o impacto foi dramático “, diz ele. Em um caso, uma mulher que estava perto de ser colocada em um ventilador recuperou a capacidade de respirar sozinha em questão de horas. apenas um breve período no ventilador, em oposição às semanas normalmente necessárias.a partir de terça-feira, ele diz que está tratando dezenas de pacientes com esteróides e medicamentos inibidores da IL-6.

“Agora vou assistir nos próximos dias”, diz Griffin. “É durável? Essas pessoas continuarão se saindo bem?”

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Não para todos

Mas Hohl diz que relatos de casos e evidências anedóticas não são suficientes para recomendar esses medicamentos para todos. Por um lado, ele diz, eles praticamente não têm histórico de uso enquanto um paciente está lutando contra uma infecção.

“Esses medicamentos são fenomenalmente eficazes para condições reumatológicas”, diz ele. Mas bloquear a rede de comunicações do sistema imunológico à medida que o coronavírus monta um ataque pode ter consequências indesejadas.

“Por exemplo, a IL-6 é importante para estimular a produção de anticorpos”, diz Hohl. Também estimula a produção de células T que podem combater infecções.

Outras drogas que agem de maneira ainda mais ampla no corpo, como os corticosteróides, também podem aumentar o risco de uma infecção secundária, alerta ele. Doenças bacterianas ou fúngicas podem acabar tornando o paciente mais doente do que o próprio COVID-19.

Hamerman acrescenta que tempestades de citocinas quase certamente não são a única maneira pela qual o COVID-19 mata suas vítimas.

“As pessoas que morrem de COVID-19 provavelmente estão morrendo por muitas causas diferentes”, diz ela. São necessários mais dados para determinar com que freqüência uma tempestade de citocinas é a causa da doença súbita do paciente e quando os medicamentos devem ser administrados.

“Não vai ajudar a pessoa de 85 anos com hipertensão e diabetes”, concorda Cron. “Mas para aqueles que não têm doenças crônicas subjacentes, e mesmo para alguns que têm, isso irá – potencialmente – ajudá-los.”

Agora estão sendo realizados ensaios clínicos para testar inibidores da IL-6 e outros medicamentos contra tempestades de citocinas. A Regeneron, uma das empresas que fabrica medicamentos para IL-6, diz estar realizando ensaios clínicos nos EUA e na Europa.

“Esperamos que possamos compartilhar os resultados iniciais da parte da fase 2 do estudo nos EUA até o final de abril”, disse Sarah Cornhill, porta-voz da empresa à NPR por e-mail. A Roche, que também produz outro inibidor da IL-6, está em fase III de ensaios. Ambas as empresas dizem que estão aumentando a produção de inibidores da IL-6 para lidar com a demanda antecipada pelo medicamento.

Hohl diz que os ensaios clínicos ainda não foram abertos no Memorial Sloan Kettering. Enquanto isso, ele diz, ele já está dando medicamentos anti-inflamatórios aos pacientes “caso a caso”. Ele espera que, em questão de meses, os pesquisadores saibam muito mais sobre quando e como esses medicamentos podem ser úteis no tratamento de alguns pacientes com COVID-19.

“Estamos usando esses medicamentos, mas estamos dirigindo às cegas”, diz ele. “O que espero é que surja uma paisagem, e veremos onde fica a estrada”.

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